Ранее было выдвинуто предположение, что серотонин и витамин D играют важную роль в развитии аутизма, однако точный механизм не был установлен. В данном исследовании были предоставлены доказательства, что гормон витамина D (кальцитрол) активирует транскрипцию синтезирующего серотонин гена триптофангидроксилазы 2 (TPH2) в мозге и подавляет транскрипцию триптофангидроксилазы 1 (TPH1) в тканях. Предложенный механизм дает объяснение основным характеристикам, ассоциированным с аутизмом: низкой концентрации серотонина в мозге и его повышенной концентрации в тканях вне кровяного барьера; низкой концентрации прекурсора гормона витамина D и высокому преобладанию случаев аутизма среди мужчин; присутствию антител в крови матери к белкам мозга плода. Гормоны окситоцин и вазопрессин также связаны с аутизмом через кодирующие их гены, содержащие реагирующие на витамин D элементы, VDRE. Для предотвращения развития аутизма и возможного облегчения симптомов аутического расстройства рекомендуется дополнительный прием витамина D и триптофана.
Источник: The FASEB Journal
Оригинальное название исследования: Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1: relevance for autism
Исследователи: Rhonda P. Patrick, Bruce N. Ames
Исследование опубликовано: 20 февраля 2014 г.
Изменения: В ходе перевода с английского на русский были сделаны некоторые сокращения, добавлены/изменены заголовки. Термины собраны в тезаурус в конце статьи.
Расстройства аутического спектра характеризуются следующими поведенческими симптомами: нарушенным социальным взаимодействием, недостатком коммуникации и склонностью к однообразным действиям. В настоящее время аутизм встречается у 1 человека из 88 – частота его появления возросла на 600% с 1970х годов. Основное внимание при изучении причин аутизма направлено на исследование генетики. Однако было доказано, что вариативность генов приводит к умеренному риску развития аутизма и не может объяснить такое резкое возрастание случаев заболеваний за последние десятилетия. Таким образом, было предположено, что аутизм является мультифакторным расстройством, зависящим и от генетики, и от средового воздействия.
В основе гипотезы данного исследования лежит выделение двух различных реагирующих на витамин D элементов, VDRE (vitamin D response elements), участвующих в синтезе серотонина. Эти два вида VDRE противоположны по своим функциям: один стимулирует транскрипционную активацию гена TPH2 в мозге, другой вызывает подавление гена TPH1 в тканях вне кровяного барьера. Реагирующие на витамин D элементы также присутствуют в генах, отвечающих за кодирование окситоцина и вазопрессина, что предполагает, что витамин D может оказывать влияние и на их синтез.
Роль серотонина в развитии аутизма
Серотонин – нейротрансмиттер и морфоген мозга. Он синтезируется в два этапа из триптофана, присутствующего в белке, поступающего с пищей. Существует два различных энзима триптофангидроксилазы, производящихся в разных генах, TPH1 и TPH2, которые локализованы в разных тканях организма. TPH1 был найден в немозговых тканях, включая кишечник, шишковидную железу, плаценту и Т-лимфоциты. Он ответственен за образование большей части серотонина, находящегося в теле и крови. TPH2 находится исключительно в нейронах ядра шва головного мозга и нейронах кишечной нервной системы и ответственен за производство всего серотонина в мозге.
Уровень серотонина в мозге зависит от уровня триптофана в крови, который, в отличие от серотонина, может пересечь кровяной барьер мозга. Триптофан – редкая аминокислота, которая «соревнуется» с другими аминокислотами за попадание в мозг, такими как изолейцин, лейцин и валин (они чаще встречаются и транспортируются в мозг в предпочтительном порядке). Избыток образования серотонина в тканях может привести к тому, что весь поступающий с пищей триптофан будет израсходован, и в мозг будет нечего транспортировать. Нарушение системы образования серотонина – наиболее часто встречаемая особенность при аутизме.
Серотонин в мозге способствует просоциальному поведению и облегчает понимание эмоциональных социальных сигналов. В мозге больных РАС наблюдаются значительно более низкие уровни серотонина по сравнению со здоровыми людьми. Низкий уровень серотонина при ранних стадиях развития мозга у мышей может привести к различным нейроанатомическим дефектам. Кроме того, истощение уровня серотонина у новорожденных мышей приводит к аномальному росту коры мозга и появлению поведенческих характеристик, сходных с человеческим аутизмом. Предполагается, что неадекватный уровень серотонина препятствует нормальному развитию мозга у людей.
Пик синтеза серотонина происходит в пубертате; считается, что данный пик играет важную роль в росте и дифференциации нейронов во время развития мозга. Этот пик отсутствует у больных аутизмом. В то же время, повышенные уровни серотонина в крови были найдены у 25-50% детей с РАС. Обратная корреляция между высоким уровнем серотонина в крови и низкой серотонинергической нейротрансмиссией была найдена у молодых мужчин с РАС – этот феномен называется «серотониновая аномалия». Высокая концентрация серотонина в периферической крови у индивидов с аутизмом предположительно объясняется повышенным синтезом серотонина в кишечнике; однако точные причины не были установлены. В дополнение, у таких индивидов также было обнаружено нарушение метаболизма триптофана. Триптофан является прекурсором серотонина, что может потенциально объяснять нарушение уровня серотонина в крови и мозге больных аутизмом.
Кроме того, некоторые виды генного полиморфизма были связаны с аутизмом. Так, у небольшого процента индивидов присутствует полиморфизм в гене TPH2, приводящий к низкой концентрации серотонина в мозге. Но такого рода полиморфизм обычно ответственен за тяжесть заболевания, а не за риск его развития.
Роль витамина D в развитии аутизма
Еще ранее роль витамина D в развитии аутизма была отмечена из-за корреляции между частотой РАС среди населения с низким уровнем витамина D. Витамин D является жирорастворимым витамином, трансформирующимся в биологически активную форму кальцитрола; его называют гормоном витамина D. Он регулирует выражение примерно 900 различных генов, большая часть из которых ответственна за развитие мозга и его функционирование.
Основной источник витамина D – влияние солнечного света (ультрафиолета) на кожу, что вызывает эпидермальный синтез витамина D из эндогенного 7-дегидрохолестерина. И защитный крем от загара, и меланин (коричневый пигмент кожи) блокируют ультрафиолет и тем самым нарушают синтез. Очень умеренный объем витамина D может быть получен с питанием, при употреблении в пищу морских продуктов.
Недостаток витамина D среди населения возрос в последние десятилетия. По данным национального исследования здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES), уровень витамина D снизился между 1994 и 2004 годами: у белокожих американцев – с 60 до 30%, у чернокожих американцев с 10 до 5%, у латиноамериканцев с 24 до 6%. Примерно половина жителей Америки испытывает значительную нехватку витамина D.
В то же время данные о росте случаев заболевания РАС в несолнечных регионах доступны уже несколько лет. В США зарегистрирована прямая корреляция между уровнем ультрафиолета и количеством случаев заболевания аутизмом у новорожденных. Низкий уровень витамина D у матери бал также связан с повышенным риском рождения ребенка с поведенческими проблемами, ассоциированными с аутическими расстройствами – нарушение речи и проблемы с переключением внимания. Исследование сомалийских матерей, переехавших в Стокгольм, выявило серьезную нехватку витамина D и возрастание риска рождения ребенка с РАС в 4,5 раза. Так как у жителей Сомали темная кожа, переезд в северную страну потребует больший, в 5-10 раз, объем ультрафиолета по сравнению с жителями этой страны для поддержания адекватного уровня витамина D.
Как уже было отмечено, примерно 900 генов человеческого организма регулируется гормоном витамина D. Анализ VDRE, содержащихся в генах TPH1 и TPH2, позволил установить различие в их регуляции витамином D: подавление первого и транскрипционную активацию второго. Этим данным есть несколько полученных ранее подтверждений.
Так, в летние месяцы люди имеют низкий уровень серотонина в крови, а в зимние – высокий, тогда как уровень серотонина в мозге следует противоположной тенденции. Кроме того, между концентрацией витамина D и мелатонином присутствует определенная связь. Мелатонин также производится геном TPH1 в шишковидной железе; подавление этого гена витамином D приводит к снижению концентрации мелатонина: исследования показали, что увеличение доз витамина D оказывает влияние на снижение уровня мелатонина.
Роль эстрогена в развитии аутизма
Среди мужчин аутизм встречается чаще в 5 раз, но объяснение этому явлению до сих пор не было найдено. На ранних стадиях развития мозга при нехватке витамина D и соответственно недостаточной активации TPH2 для образования серотонина дело «спасает» гормон эстроген – благодаря своему схожему с витамином D влиянию на активацию TPH2. Исследования на мышах, крысах и людях показали, что женские особи имеют более высокие уровни концентрации серотонина в мозге, чем мужские особи. Эту разницу можно наблюдать уже со второго дня жизни новорожденного; она сохраняется и в течение взрослого периода жизни. Это половое различие не может быть объяснено через разницу в концентрации триптофана, так как женские особи имеют и более высокую активность триптофангидроксилазы. Эстроген же увеличивает выражение рецепторов и транспортеров серотонина в определенных районах мозга.
Кроме того, отсутствие тестостерона препятствует маскулинизации мозга, тогда как отсутствие эстрогена не оказывает сравнимого эффекта. Тестостерон может быть преобразован в эстроген ароматазой, однако это приводит к возрастанию уровня серотонина только в районах мозга, содержащих ароматазу. Мужские особи имеют более высокие уровни эстрогена в развивающемся гипоталамусе новорожденного, где наиболее представлена ароматаза, тогда как у женских особей наиболее высокие уровни эстрогена в мозге новорожденного присутствуют в гиппокампе и префронтальной коре.
Аутоиммунная система матери, витамин D и аутизм
Роль аутоиммунной системы матери также была ассоциирована с развитием аутизма во время беременности, однако данная связь ранее не была точно описана. Влияние нехватки витамина D на развитие плода может быть связующим звеном в этой ассоциации. Так как развивающийся плод иммунологически чужероден для организма матери, критически важно, чтобы в организме матери не вырабатывались антитела к зародышу. Известно, что в крови матерей детей, больных РАС, в 4 раза вероятнее присутствовали антитела к белкам мозга зародыша по сравнению с матерями детей без РАС. Было продемонстрировано, что действие антител направлено на мозг зародыша, что играет решающую роль в развитии патологии аутизма.
Авторы предлагают объяснение данной аутоиммунной реакции через измененный метаболизм триптофана вследствие низкого уровня гормона витамина D. Триптофан играет важную роль в регуляции аутоиммунной реакции во время беременности: он трансформируется в кинуренин в плаценте. Кинуренин в плаценте необходим, чтобы предотвратить общую аутоиммунную реакцию материнского организма. Всего у триптофана три назначения: быть использованным в синтезе белка, быть переработанным в серотонин и участвовать в метаболической конверсии в кинуренин.
Дисрегуляция метаболизма триптофана и, как следствие, метаболизма кинуренина, может возникать из-за нехватки гормона витамина D во время беременности. TPH1 представлен в плаценте: нормальная концентрация серотонина в плаценте необходима для развития мозга зародыша. Однако низкий уровень витамина D у матери может привести к аномальному повышению выражения TPH1 и, соответственно, к более высокой концентрации серотонина в клетках периферической крови – что подтверждено исследованиями. Белку TPH1 свойственно в 3 раза более крепкое связывание триптофана по сравнению с веществом, способствующим конверсии триптофана в кинуренин. В итоге из-за недостатка витамина D активность TPH1 служит ловушкой для триптофана и приводит к недостаточной выработке кинуренина, что вызывает дисбаланс серотонина и кинуренина, последующую аутоиммунную реакцию в теле матери против мозга плода и воспаление.
Окситоцин, вазопрессин, витамин D и аутизм
Так как аутизму свойственны определенные социальные нарушения, то это заболевание связывают также с окситоцином. Окситоцин оказывает влияние на широкий перечень социальных проявлений, таких как материнская забота, построение пары, социальное взаимодействие и кооперация, социальное вознаграждение, обработка социальной информации и других. Окситоцин и серотонин работают вместе, «вознаграждая» социальное взаимодействие. У детей с аутизмом были зарегистрированы более низкие уровни окситоцина в плаценте матери по сравнению с детьми без аутизма. Более того, некоторые вариации в рецепторе окситоцина были ассоциированы с более высоким риском аутизма. Прием окситоцина взрослыми с РАС уменьшает однообразное поведение, улучшает распознавание эмоций на лицах и способствует пониманию эмоциональной речи.
Было установлено, что гены, кодирующие окситоцин, и рецептор окситоцина содержат многочисленные VDRE – вещества, реагирующие на гормон витамина D. Эти VDRE преимущественно отвечают за транскрипционную активацию, указывая на то, что гормон витамина D предположительно регулирует не только производство окситоцина, но и реакцию на него в разных тканях организма.
Вазопрессин предположительно также играет роль в развитии аутизма. Специфические дефекты в реакции на вазопрессин были связаны с аутизмом, и эти дефекты характерны для мужчин. Как и окситоцин, вазопрессин регулирует ряд аспектов социального и эмоционального поведения, включая социальное распознавание, установление отношений, исследование другого человека, тревожность и агрессию. VDRE были найдены в генах, кодирующих два рецептора для пептида вазопрессина, и эти VDRE были также связаны с транскрипционной активацией. Гены и рецепторы вазопрессина более выражены у мужчин, чем у женщин. Можно предположить, что гормон витамина D необходим для рецепторов вазопрессина во время развития мозга, и его нехватка может быть критической для развития нормального социального поведения особенно у мужчин.
Витамин D, серотонин и желудочно-кишечные аномалии у детей с аутизмом
Дети с аутизмом довольно часто страдают хроническим желудочно-кишечным воспалением и расстройствами пищеварения. Это также может быть связано с отклонениями в серотонинергической системе. Большая часть серотонина в кишечнике производится из TPH1. Как уже было отмечено, TPH2 присутствует в нейронах кишечника и тоже может производить небольшой объем серотонина. Серотонин, производимый TPH2, необходим для подвижности кишечника, тогда как серотонин, производимый TPH1, способствует воспалительной реакции. Избыток серотонина в кишечнике приводит к желудочно-кишечному воспалению, и такое воспаление может быть прямым последствием повышенной активации TPH1 из-за недостатка витамина D.
Описанный в исследовании механизм позволяет предположить, что адекватный уровень гормона витамина D во время беременности, а также употребление в пищу триптофана и витамина D в раннем детстве может оказывать существенное влияние на уровень серотонина в мозге, а значит, на развитие, структуру и нейронную оснастку мозга. Витамин D также существенен для целого ряда мозговых функций взрослого человека, включая просоциальное поведение. Необходимая концентрация гормона витамина D подавляет выражение гена TPH1, что влияет на снижение желудочно-кишечного воспаления, увеличение минеральной плотности костей и регуляцию аутоиммунной системы. Гормон витамина D также воздействует на выработку окситоцина и вазопрессина, которые играют важную роль в просоциальном поведении.
Ароматаза – фермент, трансформирующий андрогены в эстрогены. Ароматаза представлена во многих тканях, включая гонады, мозг, жировую ткань, кровеносные сосуды, кожу, волосяные фолликулы, кости, эндометрий и т.д.
Прекурсор – вещество, участвующее в реакции, приводящей к образованию целевого вещества. Например, в биохимии слово применяется в отношении промежуточного члена метаболического пути.
Энзимы, или ферменты – обычно белковые молекулы или молекулы РНК или их комплексы, ускоряющие (катализирующие) химические реакции в живых системах. Термины «фермент» и «энзим» давно используют как синонимы (первый в основном в русской и немецкой научной литературе, второй — в англо- и франкоязычной).
Источник определений: wikipedia.
Если вы заметили ошибку в тексте, пожалуйста, свяжитесь с нами.