Источник: PLOS

Оригинальное название исследования: Effects of early social deprivation on epigenetic statuses and adaptive behavior of young children: A study based on a cohort of institutionalized infants and toddlers

Авторы: Oxana Yu. Naumova, Sergey Yu. Rychkov, Sergey A. Kornilov, Veronika V. Odintsova, Varvara О. Anikina, Maria Yu. Solodunova, Irina A. Arintcina, Marina A. Zhukova, Irina V. Ovchinnikova, Olga V. Burenkova, Olga V. Zhukova, Rifkat J. Muhamedrahimov, Elena L. Grigorenko

Исследование опубликовано в PLOS: 26 марта 2019 г.

Выборка: 58 детей

Лицензия: Creative Commons Attribution License

Copyright: 2019 Naumova et al.

Изменения: Статья переведена в сокращенном варианте.

Согласно оценке ЮНИСЕФ, в 2009 году около 140 миллионов детей по всему миру не имели родителей; среди них, 15 миллионов потеряли обоих родителей. И хотя большинство этих детей жили с родственниками или в приемных семьях, значительное количество из них – 8 миллионов – находились в государственных учреждениях. Маловероятно, что к настоящему моменту ситуация изменилась к лучшему.

Обстановка в подобных заведениях часто характеризуется серьезным уровнем психологической депривации; даже если базовые физические и образовательные нужды ребенка удовлетворяются, характерные для детских домов условия недостаточны для развития привязанности и других важных элементов отношений между ребенком и заботящимся о нем взрослом. Однако эти отношения критичны для социально-эмоционального развития и благополучия ребенка и создают фундамент для последующего формирования саморегуляции и адаптивных навыков.

Накоплен большой объем доказательств, указывающий на негативные последствия институционализации в таком раннем возрасте на многие уровни развития. У детей, находящихся в детдомах, наблюдают задержку роста, дефицит двигательного развития, а также значительные задержки в когнитивном функционировании и развитии речи. Эти недостатки могут сохраняться долгое время даже после помещения ребенка в приемную семью. Опыт институционализации и его длительность связаны с различными расстройствами развития у детей и подростков, таких как дефицит визуальной памяти и когнитивного функционирования, расстройство привязанности, интернализация, экстернализация, а также проблемы внимания и другие.

Влияние институционализации традиционно объясняется последствиями стресса, пережитого на ранних стадиях жизни, который затрагивает различные нейробиологические механизмы. Появилось большое количество исследований в поддержку гипотезы о влиянии регуляции активности генома. Модификация генома может оказаться основным молекулярным механизмом, лежащим в основе вызванных стрессом нейробиологических изменений, которые приводят к определенным фенотипическим проявлениям. Социальные условия могут сильно влиять на функциональную активность генома, включая или выключая определенные генные цепочки и вызывая общую генную реакцию. Эти изменения можно отследить до эпигенетических признаков, таких как ацетилирование гистонов* и метилирование ДНК**, которые участвуют в образовании средовых эффектов на выражение генов, в том числе и негативных.

* Ацетилирование гистонов – связано с активацией транскрипции ДНК.

Транскрипция ДНК – происходящий во всех живых клетках процесс синтеза РНК с использованием ДНК в качестве матрицы; перенос генетической информации с ДНК на РНК.

** Метилирование ДНК – модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома.

Эпигеномом называется множество молекулярных меток, регулирующих активность генов, но не изменяющих первичную структуру ДНК.

Фенотип – совокупность характеристик, присущих индивиду на определённой стадии развития.

Было выдвинуто две основных гипотезы, объясняющих влияние негативной среды в раннем возрасте на эпигеном. Первая гипотеза предполагает, что неблагоприятные условия в раннем возрасте приводят к эпигенетическому перепрограммированию множественных систем – нервной, эндокринной, иммунной – во время уязвимого для развития организма периода. Вторая гипотеза предполагает, что негативные условия в первую очередь перепрограммируют системы стрессовых реакций, тем самым непрямым образом влияя на другие системы, включая иммунную.

Первые доказательства, указывающие на влияние социальной депривации в младенчестве (включая отсутствие матери на ранних стадиях жизни) на эпигеном, были получены в исследованиях с участием животных. Эти исследования показали, что мышата и крысята, взращенные в условиях материнской депривации, обладают рядом вредоносных и долговременных нейроповеденческих эффектов, проявляющихся в гиперактивности HPA-оси (гипоталамо-надпочечниковой оси), повышенных уровнях тревожности, дефиците обучения, а также изменениях в поведении, связанном с работой системы вознаграждения, включающих склонность к алкоголю и наркотикам, и прочих.

Эти долговременные нейроповеденческие эффекты, очевидно, находятся под управлением эпигенетических механизмов, регулирующих выражение ряда генов в мозге, таких как ген глюкокортикоидного рецептора NR3C1, кортикотропин-рилизинг-гормон CRH, ген агринин-вазопрессина AVP, а также ген релина RELN и многие другие. Эксперименты с приматами дали схожие результаты – а именно, у макак, переживших материнскую депривацию, были обнаружены значительные геномные отличия в метилировании ДНК в тканях мозга и периферических Т-лимфоцитах.

Последующие исследования с участием людей подтвердили, что эпигеном может быть изменен вследствие негативных условий на ранних стадиях развития. Такими негативными условиями могут быть абьюз, плохое обращение матери, проблемное взаимодействие с матерью, родительский стресс, а также неблагоприятная материальная ситуация. Эпигенетические изменения, вызванные условиями среды, обширны и систематичны в их влиянии на геном и весь организм. Эти изменения могут быть довольно стабильными и присутствовать в течение всей жизни человека, как было подтверждено в нескольких ретроспективных исследованиях.

Так, в исследовании 2012 года с участием приемных детей в возрасте от 12 до 18 лет, переживших институционализацию на раннем этапе жизни, были обнаружены эпигенетические изменения в периферических тканях – а именно, в гене цитохрома P450 CYP2E1, и двух генах, связанных со стрессовой осью – гене иммунофилина FKBP5 и гене переносчика серотонина SLC6A4, а также изменения в ряде генов, отвечающих за клеточное сигналирование и работу иммунных и нейронных путей.

В данном исследовании приняли участие 58 детей в возрасте от 8 до 35 месяцев (все дети восточнославянского происхождения). 29 из них находились в детских домах Санкт-Петербурга (группа институционализации, ГИ) и 29 – в их биологических семьях (группа биологической семьи, ГБС ). Условия в детских домах были примерно одинаковы, достаточны для обеспечения нужд детей и регулировались государством. Большинство детей ГИ были помещены в детские дома после рождения или в течение первого года жизни. Основная причина отказа от детей была социоэкономическая – для 75% детей; остальные 25% детей были забраны у родителей из-за плохого обращения или получения родителями судебного срока. Данных об абьюзе до помещения в детдомы для детей этой группы не было.

Дети ГБС жили в семьях с низким доходом или доходом ниже среднего. В исследование были отобраны только те семьи, на которых не было данных об абьюзе и неглекте. Причины для исключения из выборки для детей обеих групп были следующие: история осложнений при беременности, история чрезмерного употребления алкоголя матерью и курения во время беременности, присутствие когнитивных аномалий в развитии, отклонения в развитии, генетические заболевания, тяжелые болезни. Группы были приведены в соответствие по половым и возрастным признакам детей. Значительных отличий в демографических характеристиках между детьми обеих групп также не присутствовало.

Адаптивное функционирование детей было оценено с помощью Шкалы адаптивного поведения Вайнленд (Vineland Adaptive Behavior Scales-II), которая используется для изучения следующих поведенческих сфер: коммуникация, навыки ежедневной жизни, социализация, двигательные навыки. Для проведения анализа эпигенетических изменений у всех испытуемых была взята кровь из вены.

Результаты анализа данных показали, что у детей обеих групп присутствуют адекватные уровни адаптивного функционирования. Однако по сравнению с испытуемыми ГБС, испытуемые ГИ показали значительно меньший уровень по всем сферам за исключением навыков ежедневной жизни.

Были найдены значительные отличия в иммунном фенотипе между детьми двух групп. Дети ГИ имели более высокий уровень гранулоцитов, что может указывать на более высокий риск аллергических реакций, инфекций и аутоиммунных заболеваний. К тому же, дети ГИ показали более низкое количество B- и T-клеток, что может указывать на дефицит в адаптации иммунной системы.

Были обнаружены значительные отличия в метилировании ДНК между испытуемыми двух групп. Анализ данных позволил выделить несколько центральных генных и биологических путей со значительными отличиями, а именно, RB1, GNB1, ENO1, SOCS3, HSPA8 и MAPK14; все из них, за исключением MAPK14, показали сниженный уровень метилирования у детей ГИ. Такие отличия связаны с изменениями в работе иммунной системы, в частности, активации цитокинов в ответ на токсический стресс. Исследователи также установили увеличение активности в путях, связанных с клеточными реакциями на стресс и внешние стимулы, клеточным ростом, их делением, выживанием и дифференцировкой, внутриклеточным сигналированием и эндоцитарными путями иммунных клеток.

Исследователи отметили, что они не обнаружили изменений, подобных тем, что были описаны в проведенных ранее исследованиях, в которых испытуемыми выступали подростки и взрослые. Это может быть связано с тем, что испытуемые находились на разных этапах развития и формирования иммунной системы. Однако были найдены параллели с тем, что было заявлено в научной литературе. Так, изменения в сигнальных путях MAPK и генах, отвечающих за взаимодействие цитокинов, были обнаружены у взрослых с историей неблагоприятного детства; а изменения в иммунных реакциях и сигналировании были ранее отмечены как наиболее значительные у детей детских домов 7-10 лет. В данном исследовании также были найдены номинально значительные отличия в метилировании гена NR3C1, которые были ранее связаны с психопатологиями и реактивностью стрессовых реакций.

Изменения в метилировании генов, обнаруженные у детей ГИ, показали значительные ассоциации с уровнем их адаптивных навыков, а именно, в коммуникативной и двигательной сферах. Так, анализ данных показал негативную связь с метилированием гена LTBP1 и развитием двигательных навыков. Ген LTBP1 управляет активностью трансформирующего ростового фактора бета TGFB, который в свою очередь играет важную роль в производстве коллагена и формировании костей – что может быть критически важным в развитии двигательных навыков, которые зависят от развития мышечно-скелетной системы. Анализ выявил также связь между метилированием обонятельного рецептора OR4K17 и коммуникативными навыками.

Показатели по всем сферам адаптационных шкал были отрицательно ассоциированы с продолжительностью нахождения ребенка в учреждении. Также время нахождения в учреждении показало значительную положительную корреляцию с уровнем изменений эпигенетического профиля. Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что срок институционализации оказывает серьезное влияние на адаптивные навыки и метилирование ДНК у детей из детских домов.

Исследователи отметили, что эффекты институционализации могли быть преувеличены, так как присутствует много факторов, таких как плохое здоровье и опыт ребенка до попадания в детский дом, которые невозможно учесть в полной мере. Среди ограничений исследования они также отметили маленький размер выборки и недостаток данных предыдущих исследований для статистического анализа эпигенома.

Если вы заметили ошибку в тексте, пожалуйста, свяжитесь с нами.